小鼠白血病病毒（A-MuLV）可以誘導小鼠前B淋巴細胞發(fā)生癌變，進而導致小鼠白血病的發(fā)生，這類白血病與人類的Bcr-Abl陽性白血病的發(fā)生過程極為相似。因此，小鼠白血病病毒誘導免疫細胞癌變技術(shù)為我們研究人類白血病提供了良好的動物模型（Animal Models）。A-MuLV攜帶的v-Abl與Bcr-Abl誘導白細胞癌變過程的信號轉(zhuǎn)導通路存在許多共同點，例如 JAK/STAT信號通路（Signaling Pathway）持續(xù)活化，并且激活的JAK/STAT信號通路（Signaling Pathway）上調(diào)的Pim-1的表達在v-Abl、Bcr-Abl誘導的細胞癌變中發(fā)揮重要作用。Pim激酶可以通過調(diào)控多種下游分子的活性參與信號轉(zhuǎn)導、細胞增殖、凋亡及腫瘤發(fā)生的分子調(diào)控。然而，Pim激酶促進v-Abl、Bcr-Abl介導的免疫細胞癌變的作用機制尚不很清楚。

        中國科學院微生物研究所陳吉龍研究員領(lǐng)導的病毒感染與腫瘤發(fā)生機理研究組針對Pim激酶如何促進白血病病毒的v-Abl、人類Bcr-Abl癌基因介導的細胞癌變展開研究。通過細胞特異性標記和質(zhì)譜分析，篩選鑒定到了Pim-1的下游分子真核轉(zhuǎn)譯起始因子eIF4B。體內(nèi)、外實驗均證實Pim-1、Pim-2可以調(diào)控eIF4B Ser406和Ser422位點磷酸化。eIF4B Ser422 位點的磷酸化對Pim激酶的干擾和抑制劑SMI-4a高度敏感。v-Abl、Bcr-Abl轉(zhuǎn)化細胞中后eIF4B的表達與磷酸化呈現(xiàn)Abl激酶依賴形式。eIF4B、eIF4B Ser422模擬磷酸化突變體的表達可以減緩Pim激酶抑制劑SMI-4a引起的v-Abl、Bcr-Abl轉(zhuǎn)化細胞的凋亡。不僅如此，eIF4B的干擾可以加快imatinib誘導的v-Abl、Bcr-Abl轉(zhuǎn)化細胞的凋亡，且eIF4B干擾的Bcr-Abl轉(zhuǎn)化細胞在裸鼠體內(nèi)腫瘤生長受到抑制。此外，v-Abl、Bcr-Abl癌基因介導的eIF4B-knockdown轉(zhuǎn)基因小鼠（Transgenic Mice）骨髓細胞轉(zhuǎn)化效率明顯降低。陳吉龍研究組通過一系列生物化學、分子生物學、轉(zhuǎn)基因動物（Transgenic animals）模型以及細胞生物學等實驗證實了JAK/STAT信號通路（Signaling Pathway）調(diào)控的Pim激酶可以通過調(diào)控eIF4B Ser422的磷酸化促進v-Abl、Bcr-Abl介導的免疫細胞癌變。

         此項研究揭示了Pim激酶促進白血病病毒感染介導免疫細胞癌變的機制。這些研究結(jié)果加深了我們對免疫細胞癌變機制的認識，為*闡明免疫細胞癌變的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了幫助。該研究成果已在線發(fā)表于學術(shù)刊物Cancer Research上。

          該項研究得到國家自然科學基金和“973”計劃的支持。